我国兽用生物制品技术的发展与展望 兽用生物制品可以分为以下四类；1、疾病预防用生物制品，包括细菌、病毒、寄生虫疫苗和类毒素等；2、疾病治疗用生物制品，包括高免血清、高免蛋黄抗体、抗毒素及干扰素等；3、诊断检测用生物制品，包括抗原、抗体等；4、免疫调节类生物制品，包括免疫凋节剂和微生态制剂等。作为畜禽疾病预防控制的有力武器，兽用生物制品在畜牧业的发展中发挥着越来越重要的作用，畜牧业的发展带动了兽用生物制品的技术进步，后者的进步反过来又促进了畜牧业的繁荣。二十世纪，特别是中华人民共和国成立后的五十多年内，随着科学技术的飞速发展，兽用生物制品发生了翻天覆地的变化，新技术、新方法的出现和广泛推广应用，为我国兽用生物制品的技术进步提供了原动力。 一、我国兽用生物制品技术发展的历程回顾 我国兽用生物制品研究和生产，始于19l8年的青岛商品检验局血清所和19l9年的北平中央防疫处，继于1932年前农业部建立了上海血清制造所，1936年再建中央农业实验所畜牧兽医系，先后20年中生产的兽用生物制品有：抗牛瘟血清、抗猪瘟血清、猪肺疫、牛出败、禽霍乱抗血清等；牛瘟脏器苗、炭疽芽孢苗、狂犬病疫苗、牛肺疫疫苗、猪肺疫疫苗以及马鼻疽菌素、牛结核菌素、炭疽沉降素等。在这个时期内的产量不大，没有统一的产品质量标准，而且主要以发病动物脏器为抗原制成灭活疫苗，生产技术也较原始。 1938年后进入抗日战争和解放战争年代，使得正在兴起的生物制品业受到了影响，发展缓慢。但由于畜禽疫病流行较为严重。仅以牛瘟流行情况为例，每三、五年就大流行一次，以1938~1941年年间的初步统计记载，在川、康、青、藏、甘等部分地区死牛100万头以上；鸡的死亡更多，病死率高达60%以上。因而即是在抗日战争紧张年代，兽医生物制品的研究与生产也没有停止。如原中央农业实验所兽医系迁至四川荣昌恢复生产，解放军兽医部门在贵州扎佐成立军马防治所，生产军马所需生物制品。1941年成立农林部中央畜牧实验所，设立荣昌血清厂，生产的品种有牛瘟脏器苗、猪瘟疫苗、抗猪瘟血清、抗出败血清、抗猪丹毒血清、鸡新城疫疫苗及猪出败疫苗。 1945年抗日战争结束前后，为了控制畜禽疾病流行，相继成立了西南、东南、华北、华西、西北五个兽疫防治处，负责生产各辖区内及陕、甘、宁、青、内蒙古和绥远等区的兽医防治所需生物制品。虽然在一定范围内扩大了产品种类和生产量，引进了一些外国技术，但因设备简陋，物资缺乏，又没有统一的质量标准，从事研究与生产的技术人员缺少，仍然停留在较低技术水平上，防疫效果不显著。其后撤处并厂，建立了较完整的七个兽医生物药品厂。 1949年新中国建立后，党和政府十分重视兽医防制工作，积极培训技术人员，加强生产技术的交流，并展新产品研究，改进生产工艺，在1952年邀请前苏联专家帮助，通过调查研究，举办生物制品人员讲习班，在我国已有产品水平上，制订出了我国第一部《兽医生物药品制造与检验规程》和生物药品监察制度。制订出36个产品的生产与检验规程，初步统一了我国生物制品的质量标准，虽仍是一般传统方法，但终究有章可依，不经检验合格的产品不得出厂，保证了产品使用的安全。生产的生物制品产量达到1.2亿毫升，较建国前两年增加了3倍以上。进入50年代，除进一步充实、调整、改善了原有的兰州、江西、广西、南京、开封、成都、哈尔滨七个兽医生物药品厂外，在大跃进摧动下，又筹建了新疆、西藏、内蒙及各省市、区新的兽医生物药品制造厂，总数达28个。在此期间，我国组成生物制品专家赴前苏联和民主德国考察兽医生物药品制造技术。学习先进经验，首次按国际标准，制订了我国的鼻疽菌素、结核菌素和布氏杆菌病诊断抗原检验标准，同时各制药厂和一些兽医研究单位，也逐步提高了研制技术，并创造性的用牛瘟兔化弱毒就地制苗，用此疫苗开展普遍预防接种，于1956年在全国消灭了牛瘟。继而研制成功的猪瘟兔化弱毒疫苗，在制药厂成批生产乳兔组织苗和试生产冷冻干燥疫苗，大力推广使用春秋两季全面注射免疫，控制了猪瘟的流行。口蹄疫的乳兔苗也开始大批量生产，这些以通过异种不敏感动物传代减毒，使致弱毒株保持了良好免疫原性，再用乳兔组织制苗并推广应用，较快控制与消灭疫病的方法，在当时是处在国际领先技术水平的。 在通过异种不敏感动物获得免疫原性良好制苗菌（毒）株的同时，微生物诱变技术，从多方面开展了研究，并选育成功一批良好的制苗用弱毒株。如用加锥黄素培养基培养，结合动物诱变方法选育出了猪丹毒GC42和G4TI0弱毒株；用加化学药剂，如醋酸铊等或以逐步提高培养温度方法，选育成功了仔猪副伤寒C500弱毒菌株和羊，猪链球菌弱毒株；以鸡痘毒通过鹌鹑制弱毒苗，将猪肺类支原体强毒株经乳兔交替传代减毒，培育成猪喘气病弱毒组织苗。口蹄疫O型乳兔组织苗及口蹄疫A型鸡胚化弱毒苗；以及多株禽霍乱弱毒株，猪肺疫E0630弱毒株等。在大量活疫苗研制成功的同时，冷冻真空干燥技术和设备也得到改造。60年代末，在大瓶通气培养生产菌苗的基础上，用大发酵罐培养，进一步提高了工艺，细菌产品的质量和数量成倍增长，基本上满足了防疫的需要。20世纪70年代开始，进一步调整了兽医生物制品生产结构，诊断制品主要由成都和吉林制药厂生产供应，抗血清主要由成都与兰州厂生产，至1972年产品种类达到85种，产量38亿余毫升。另外，还有一批试制产品12种。一些新技术相继用于多种菌疫苗的研究与生产，如用通气培养生产炭疽芽孢苗，研究成功了马传染性贫血诊断抗原。用驴白细胞减毒制成马传染性贫血弱毒活疫苗，又一次在同类产品中领先国际水平。由此，以制苗为目的微生物诱变技术，由动物水平提高到了细胞水平，并用细胞培养技术，选育成功了鸭瘟、羊痘等制苗弱毒株。生产工艺采用鸡胚成纤维细胞，猪肾、牛睾丸原代细胞生产猪瘟弱毒苗、鸡新城疫弱毒苗以及牛环形泰勒虫白细胞疫苗等。结合这一时期冻干技术和冻干产品的稳定剂成功应用，生产出了多种质量良好的冻干疫苗。猪丹毒、猪肺疫二联苗、猪瘟、猪丹毒、猪肺疫三联苗等多联疫苗的投入生产使用，一针防多病，推进了全面防疫工作。同时灭活疫苗的佐剂由初期使用明胶，改进用氢氧化铝胶，进而成功使用油乳剂为佐剂，提高了生物制品免疫力和延长了免疫期，把生产技术提高到一个新的阶段。 在诊断方法和试剂方面，逐步完善了传统的血清学诊断方法和诊断试剂，如凝集反应试验、沉淀反应试验、补体结合试验和中和试验，它们作为抗原或抗体的检测手段，主要应用于传染病的诊断和血清定型等方面。70年代后期，由于免疫荧光技术、酶联免疫吸附试验等方法的出现，把反应的敏感性又提高了一大步。 根据以上所述的简况，我们认为我国生物制品的研究与生产，从50年代以通过异种动物或加化学药剂培养方法，选育出了多种制苗弱毒株，但生产工艺基本上末脱离手工操作，并以生产灭活苗为主，后期则活疫苗和诊断制品大量增加。70年代后期，开展了细胞培养技术，改进大发酵罐培养技术，无论是产品种类和数量都有很大提高。1985年统计，经批准生产的生物制品品种达124种，其中达到国际水平的约占21%，活疫苗占疫苗总数的62%，诊断制品占30%。 二、目前我国兽用生物制品技术的研究进展和推广应用状况，在世界上所处的水平、存在的问题及与发达国家的差距 （一）研究进展和应用推广 近二十年来，由于畜牧业的飞速发展，对兽用生物制品无论是从品种数量，还是从质量上都提出了新的要求。随着现代生物技术的进步和推广应用，生产企业管理水平的提高以及国际间信息交流的增多，特别是国家的重视和投入增加，我国的兽用生物制品事业发生前所未有的变化，具体表现在以下几个方面： 1．生物技术在诊断试剂和诊断方法的应用方面：主要包括单克隆抗体，核酸探针和聚合酶链反应（PCR）等技术的建立和应用。 （1）单克隆抗体。 在疾病诊断、病原分类与鉴别、血清分型、疫苗毒株与野毒株的区分上，单克隆抗体发挥着巨大的作用。这些年国内已研究出大量的单克隆抗体，据不完全统计，我国已有二十多个单位分别建立了针对哺乳动物的12种病毒、禽类的9种病毒、各种动物的12种病原细菌、10种寄生虫及一些微生物毒素和其他可能用于疫病诊断的数百个杂交瘤细胞株，单抗的种类己覆盖了大多数传染病。 在这些单抗中，一些已在推广应用之中，这些包括：抗马传染性贫血病毒的单抗，可用于免疫马和自然发病马的鉴别诊断、鉴别强弱毒的鸡新城疫病毒单抗和猪瘟单抗、用于疫苗鉴别的马立克氏病病毒单抗、传染性囊病病毒单抗等。 （2）核酸探针：该技术是80年代初期发展起来的一种基因诊断技术，与传统病原分离和血清学方法相比，它具有简便、快速、高度特异的优点。特别是一些难于分离培养的病原微生物如结核分枝杆菌、支原体、立克次氏体、密螺旋体等，使用核酸探针，通过原位杂交等认定组织中是否存在病原微生物的特殊区域段基因，就可以确定被检测动物是否被感染。 （3）PCR：多聚酶链反应（PCR）技术是诞生于80年代的一项体外酶促扩增DNA新技术，具有特异性强、敏感性高、操作简便、节省时间等优点，现已用生物学科的各个领域，它可以将被检样品中单考贝基因序列扩增到毫克水平。各种临床样品，如血液、组织细胞、粘液、固定保存的病理样本都可用PCR进行检测。PCR以及更为敏感的套式PCR，检测多个目的基因的复合PCR技术结合核酸探针、基因序列分析等技术，在疫病的诊断中发挥着巨大作用。该方法已在国内逐步推广使用。 2．基因工程疫苗 由于自然变异和新病原的不断出现，常规疫苗在安全和效力方面的局限性愈来愈明显，特别是一些难以人工培养，免疫原性差或毒力偏强的微生物或疫苗，利用生物技术手段开发新型疫苗以取代现用的常规疫苗是必然趋势。由中国军事医学科学院等单位将猪致病性大肠杆菌的k88、k99柔毛质粒导入非致病性大肠杆菌，成功地制备成双价大肠杆菌疫苗。该疫苗已广泛应用于全国各地，有效地预防了猪大肠杆菌病的流行，取得了明显的经济效益。此外，扬州大学农学院构建了马立克氏病毒的基因的重组禽痘病毒，哈尔滨兽医研究所已构建了表达传染性法氏囊病毒VP2基因和传染性喉气管炎病毒gB基因的重组禽痘病毒。试验证明，重组病毒能诱导SPF鸡产生免疫保护作用。同时还成功地将马立克氏病病毒gB基因插入到火鸡疱疹病毒中，构建表达了马立克氏病病毒gB基因的重组火鸡疱疹病毒。这种重组疫苗免疫接种SPF鸡的免疫保护率高于单一的火鸡疱疹病毒疫苗和Ⅰ系马立克氏病疫苗。哈尔滨兽医研究所利用杆状病毒表达的禽流感病毒、Hs亚型血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）基因的亚单位疫苗及以脂质体传染技术构建的H7亚型禽流感病毒、血凝性基因重组的鸡痘病毒，均能使鸡产生良好的免疫保护作用。H5和H7亚型HA基因重组禽痘病毒载体疫苗也即将获得成功。据悉，上海大学复旦大学合成的口蹄疫多肽疫苗已进入中试生产阶段。 3．在常规兽用生物制品方面，无论是量还是质上都有明显的进步据1997年的统计资料：仅作为兽用生物制品主要来源的我国28家生物药品厂，生产的畜禽及人畜共患病疫苗共为七大类44个品种，总量为403亿头（羽）份；诊断液6个品种15万毫升。大专院校和科研单位的中试车间的年产量估计达150兽药残留的现状与危害 作者：李银生 曾振灵 [收稿日期] 2001-07-30 [文献标示码] E [文章编号] 1002-1280(2002)-01-00 [中图分类号] S859.84 [摘 要] 兽药残留已逐渐成为人们普遍关注的一个社会热点问题。近年来兽药残留引起食物中毒和影响畜禽产品出口的报道越来越多。药物残留不仅可以直接对人体产生急慢性毒性作用，引起细菌耐药性的增加，还可以通过环境和食物链的作用间接对人体健康造成潜在危害。而且兽药残留还影响我国养殖业的发展和走向国际市场。因此必须采取有效措施，减少和控制兽药残留的发生。 [关键词] 兽药；残留；毒性；环境 现代养殖业日益趋向于规模化、集约化，使用抗生素、维生素、激素、金属微量元素等，更成为保障畜牧业发展必不可少的一环。然而不幸的是，由于科学知识的缺乏和经济利益的驱使，在养殖业中滥用药物的现象普遍存在。在我国情况尤为严重。滥用兽药的直接后果是导致兽药在动物性食品中的残留，摄入人体后，影响人类的健康。动物性食品中的兽药残留对人的潜在危害愈来愈引起人们的重视。 1 兽药残留的现状 兽药残留主要是由于不合理使用药物治疗疾病和作为饲料添加剂而引起。发达国家很早就对兽药残留问题开始关注。大多数国家在评价和使用添加剂时均以JECFA（食品添加剂联合专家委员会）的建议作为指导原则。JECFA是一个毒理学的国际专家小组，于1987年第32次会议报告了有关兽药残留的毒性评价，将目前的兽药残留分为七类，分别为：抗生素类，驱肠虫药类，生长促进剂类，抗原虫药类，灭锥虫药类，镇静剂类和β-肾上腺素能受体阻断剂[2]。我国虽已制定“动物性食品中兽药残留最高限量”标准，但尚未得到有效实施。据估计，滥用和超标使用兽药尤其是抗菌药物的状况是十分严重的。 去年以来，“瘦肉精”（盐酸克伦特罗）中毒事件时有发生，引起了国人的普遍担心。据广东省兽药监察所提供的一份报告说[3]，广州市去年初对待宰生猪进行抽检，盐酸克伦特罗残留阳性率高达59.4%，广州近郊及顺德、增城、博罗和四会等地查出非法大量生产出售含盐酸克伦特罗的饲料添加剂。今年1月[4]，浙江省杭州、金华、嘉兴等地相继发生六起食物中毒事件。中毒者相继出现脸色潮红、胸闷、心悸等食物中毒现象。省疾控中心在送检的食物样品中测出了不同浓度的“瘦肉精”。今年2月[5]，北京市卫生局在6家集贸市场采集了53件生猪肝样品，由北京市卫生防疫站进行盐酸克伦特罗检验，结果有4件阳性，阳性率为7.5%，含量为0.01~0.06%mg/kg。 一些文献报道了用国标TCC法测定的我国部分地区市售鲜牛乳中抗生素残留的情况。李权超1991年、王晓光1992测得长春市市售鲜牛乳中抗生素阳性率为分别3.3%和2.5%。安增海1997年、张利琴1999年、常建军2000年测得西宁市市售鲜牛乳中抗生素阳性率分别为2%、11.7%和5.3%[6，7]。 前些年，我国畜禽产品开始进入国际市场，但由于药残超标而被某些国家退货、销毁，甚至中断贸易往来。1990年出口日本的一万吨肉鸡，由于检测出抗球虫药氯羟吡啶的残留量超标，要求我国政府销毁所有产品，给我国造成巨大经济损失。同年，出口到德国的蜂蜜由于农药“杀虫脒”残留超标而被退货，接着欧共体、美国、日本也相继拒绝进口我国蜂蜜，使我国蜂蜜在世界市场上的销售发生严重困难[8]。1998年4月，从内地出口到香港的生猪，其内脏食后导致17人中毒。其原因是内脏中含有违禁药“盐酸克伦特罗” [9]。此外，我国出口的畜禽产品还多次出现含安眠酮类、雌性激素、抗生素等药物残留超标而被取消出口的事件。 鳗鱼养殖和加工是90年代以来在我国沿海地区如广东、福建、广西等地区发展起来的具有高附加值的“三高”农业产业，其规模和技术含量在90年代中期得到迅速扩大和提高。我国的鳗鱼及其制品主要销往日本。日本曾对我国出口鳗鱼进行过调查，发现抗生素在中国鳗鱼养殖中普遍使用，药物残留检出率相当高。日本政府于1994年制订法规，规定对来自中国的鳗鱼须加强对抗生素、磺胺制剂及恶喹酸三项有害物质控制检查，其中土霉素等四环素类抗生素要求未检出（检测限为0.1mg/kg）。今年4月10日起，日本决定对进入日市场的鳗鱼及制品逐批抽检是否有土霉素残留。这意味着中国出口鳗鱼将面临一次严峻的挑战。如果有关方面不及时采取有效的控制措施，鳗鱼加工企业、养殖户、鳗鱼饲料加工企业可能将受到严重的冲击[10]。 1995、1996年，欧盟兽医委员会派员对我国进行了考察和评估，认为我国的兽医卫生状况达不到欧盟的要求，于是做出了从1996年8月1日起，禁止从我国进口禽肉的决定。1997，1998年欧盟又派员来华考察，结果仍达不到其要求[11]。目前，我国肉蛋奶的出口形式仍相当严峻。 我国已经加入世界贸易组织，今后发达国家低价、低残留的动物性食品势必大量涌入我国。如果不积极采取有效措施，不但我国的动物性食品出口不畅，而且连在国内市场的地位也会受到严重冲击。 值得欣慰的是，虽然我国兽药残留的研究工作起步较晚，但有关部门已开始重视动物性食品中的兽药残留问题，制订了各种监控兽药残留的法规，修订了《动物性食品中兽药残留最高限量标准》，并开始建立全国范围的兽药残留监控体系。 2 兽药残留对公共卫生及环境的危害 2.1 毒性作用 2.1.1 急性中毒 若一次摄入残留物的量过大，会出现急性中毒反应。如在西班牙，有43个家庭的成员在一次吃了牛肝后，发生了集体食物中毒。原因是牛肝中含大量由饲料而来的盐酸克伦特罗[8]。1998年5月，香港居民因食用内地供应的猪内脏，造成17人中毒。同时，广东省高明市人民医院也在一周内接诊了7例因喝猪肺汤而中毒的患者[5]。今年1月8日和10日，浙江省两地分别发生大量市民食物中毒事件，中毒原因为市民所吃猪肉中含有盐酸克伦特罗[4]。当然急性中毒的事件发生相对来说是很少的，药物残留的危害绝大多数是通过长期接触或逐渐蓄积而造成的。 2.1.2 过敏反应和变态反应一些抗菌药物如青霉素、磺胺类药物、四环素及某些氨基糖甙类抗生素能使部分人群发生过敏反应。过敏反应症状多种多样，轻者表现为 麻疹、发热、关节肿痛及蜂窝织炎等。严重时可出现过敏性休克，甚至危及生命。当这些抗菌药物残留于肉食品中进入人体后，就使部分敏感人群致敏，产生抗体。当这些被致敏的个体再接触这些抗生素或用这些抗生素治疗时，这些抗生素就会与抗体结合生成抗原抗体复合物，发生过敏反应。英国一对青霉素高度敏感的病人，食用约含10IU/ml青霉素的商品牛奶后，发生了变态反应。1984年，美国一45岁妇女产生了变态反应，是由于食用了含青霉素的冷冻正餐[8]。 2.1.3 三致作用 即致癌、致畸、致突变作用。药物及环境中的化学药品可引起基因突变或染色体畸变而造成对人类的潜在危害。如苯并咪唑类抗蠕虫药，通过抑制细胞活性，可杀灭蠕虫及虫卵，抗蠕虫作用广泛。然而，其抑制细胞活性的作用使其具有潜在的致突变性和致畸性。许多国家认为，在人的食物中不能允许含有任何量的已知致癌物。对曾用致癌物进行治疗或饲喂过的食品动物，屠宰时其食用组织中不允许有致癌物的残留。当人们长期食用含三致作用药物残留的动物性食品时，这些残留物便会对人体产生有害作用，或在人体中蓄积，最终产生致癌、致畸、致突变作用。近年来人群中肿瘤发生率不断升高，人们怀疑与环境污染及动物性食品中药物残留有关。如雌激素、硝基呋喃类、砷制剂等都已被证明具有致癌作用，许多国家都已禁止这些药物用于食品动物。 2.1.4 对胃肠道菌群的影响正常机体内寄生着大量菌群，如果长期与动物性食品中低剂量的抗菌药物残留接触，就会抑制或杀灭敏感菌，耐药菌或条件性致病菌大量繁殖，微生物平衡遭到破坏。使机体易发感染性疾病，而且由于耐药而难以治疗。Mokhtar报道[12]，感染血吸虫的27位病人，在用吡喹酮治疗前后对结肠的菌丛进行了评价，在治疗后的48h，需氧菌和类大肠杆菌记数有显著增加。 2.2 细菌耐药性增加 近些年来，由于抗菌药物的广泛使用，细菌耐药性不断加强，而且很多细菌已由单药耐药发展到多重耐药。饲料中添加抗菌药物，实际上等于持续低剂量用药。动物机体长期与药物接触，造成耐药菌不断增多，耐药性也不断增强。抗菌药物残留于动物性食品中，同样使人也长期与药物接触，导致人体内耐药菌的增加。如今，不管是在动物体内，还是在人体内，细菌的耐药性已经达到了较严重的程度。据日本明治制药1996年统计[13]，从动物分离的沙门氏菌，耐四环素的比例分别为：家禽10%、猪58%、牛85%；耐链霉素的比例分别为：家禽8.8%、猪44%、牛34%。刘永先等[14]报道了1998年延安地区1230株临床分离菌对常用抗菌药物的耐药性。G+菌对青霉素的耐药率达98%，对头孢菌素耐药率为10%~20%。G-菌对氨苄青霉素的耐药率为80%，对头孢菌素的耐药率为30%，对氟喹诺酮类药物的耐药率为10%~20%。李春梅等[15]从临床标本中分离的耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）对青霉素G、氨苄青霉素、头孢噻吩、庆大霉素、环丙沙星、林可霉素及红霉素均高度耐药。 现在人们很关注的一个问题是动物病原菌的耐药基因是否会传递给人类病原菌。因为已经证实，人与人之间、动物与动物之间均存在耐药基因的传递问题。如那些本身与抗生素没有直接接触，但却与正在或曾与抗生素接触的人是近邻的人，均发现携带有大量耐药质粒。而住在世界上从未使用过抗生素地区的人群体内，也发现了这些质粒。动物的情况也与人相似。而关于人和动物之间耐药质粒的传递问题，一直存在着争论。但有一些实验已经证实了耐药基因是可以在人和动物之间相互传递的。Stuart Levy[8]用携带标记耐氯霉素和四环素类药物pSL222-6质粒的鸟源大肠杆菌菌株感染了两只母鸡，然后他对曾与这些鸡有接触的人进行了两个月的研究，结果在两人中发现了上述质粒。Hunter等[16，17]从应用阿普拉霉素多年的猪场的仔猪粪便、周围环境、牛舍、牧场主的粪便中分离到了对阿普拉霉素耐药的大肠杆菌，这些耐药菌株中都含有一个相似的大约为62kb编码对阿普拉霉素耐药的质粒，而且这些质粒可以相互传递。1997年日本发生O-157大肠杆菌风波及沙门氏菌中毒事件，后证明与畜禽致病菌及其耐药性有关[18]。 2.3 对临床用药的影响 兽药残留给机体带来毒性，并使细菌耐药性增加，影响着临床常规用药，乃至引起病人的生命危险。主要有以下几方面。 2.3.1给临床诊治疾病带来困难长期接触某种抗生素，可使机体体液免疫和细胞免疫功能下降，以致引发各种病变，引起疑难病症，或用药时产生不明原因的毒副作用，给临床诊治带来困难。临床上使用苄丙酮香豆素时，常可能导致出血。妇女常出现月经过多、经期紊乱、性功能紊乱等症，且久治不愈。引起这些病症的一个重要原因是肉食品中维生素E的残留，为维生素E可对维生素K产生拮抗作用所致。临床医生一般难以考虑到这一点。维生素E在畜牧生产中称为万能维生素，对于畜禽的生长、保育均有很重要的作用，投放量大，引起的残留量也大。肉制品、脏器及蛋中均有较多残留[19]。 2.3.2 抗菌药物失效，使医疗费用过高，社会负担加重临床致病菌耐药性的不断增加，使抗生素的药效越来越低，使用标准给药剂量已经不能起到防病治病的作用，必须不断加大剂量才可能有效。而且，在治疗感染性疾病时，医生第一次开的抗菌药物往往失败，病人只好再试几种药物，使医疗费不断增加。辛西亚.吉伯特曾给一位肾病患者以种种抗生素，但令人绝望的是，无论何种片剂、胶囊或注射剂��从普通的氨苄青霉素到最优级的试验新药teicoplanin，病人的血液中仍然含有大量肠道球菌，肆无忌惮，这些细菌慢慢导致红细胞中毒，最后病人由于其血液受大量细菌感染而死亡[20]。在动物养殖中，发生感染性疾病时，若试用几种抗菌药物均无效，不但加大了饲养成本，更由于病程延长，影响了动物的生产性能，使养殖利润下降，甚至血本无归。 2.3.3 给新药开发带来压力由于药物滥用，细菌产生耐药性的速度不断加快，耐药能力也不断加强。这使得抗菌药物的使用寿命也逐渐变短。要求不断开发新的品种以克服细菌的耐药性。细菌的耐药性产生越快，临床对新药的要求也越快。然而要开发出一种新药并非易事。以往，制药公司凭偶然发现新的抗生素。他们要求去异乡旅行的雇员把当地的泥土样品带回去。这样，待在总部的化学家们便可筛选出由土壤微生物制造出的抗生素。然而，土壤中的抗生素不是无穷的，寻找到新的抗生素越来越困难。近十几年来喹诺酮类药物的崛起，似乎使人们看到了战胜细菌的曙光，增强了人们通过化学合成和结构修饰找到新的抗菌药物的信心。但是，喹诺酮类药物的广泛应用，使细菌也很快产生了耐药性，在我国情况尤为严重。据估计，人大肠杆菌约有50%产生了耐药性，动物比例则更高。研制化学合成抗菌药周期长，技术要求高，投资大，命中率低。1个新品种从开始研制到临床应用大约需要1亿美元以上。很多制药公司已不倾向于通过化学合成寻找新抗药物，转而把目光聚集到海底和原始丛林，重新搜寻天然抗菌药物。 新抗菌药开发的速度减慢，而细菌的耐药性不断加快，这是一种危险的倾向。 2.4 兽药残留与环境 动物用药以后，药物以原形或代谢物的形式随粪、尿等排泄物排除，残留于环境中。随着世界各国环保意识的增强，人们越来越关注兽药在环境中的蓄积、转移、转化和对各种生物及人类健康的影响，并在国际上形成了一个新的研究热点。 绝大多数兽药排入环境以后，仍然具有活性，会对土壤微生物、水生生物及昆虫等造成影响。Hamscher G[21]等报道，在用动物排泄物施肥的土壤的0~40cm的表层，检测到了土霉素和氯四环素的残留，其最大浓度竟分别高达32.3mg/kg和26.4mg/kg。Abdel-Nasser M[22]等研究了不同植物提取物中的药物残留对微生物的影响，分别用己烷、乙醚、甲醇和水提取了番石榴叶、大蒜尖、小麦秸杆、甘蔗叶等12种植物中的药物残留，除了每种植物的水提取物外，其它试剂提取物均有抗微生物效应，大多数植物的醚提取物的抗微生物效应最高，而且这些提取物对革兰氏阳性菌的抑制效应比革兰氏阴性菌强。Dijek P V等[23]发现，21种饲料添加的抗菌药物对土壤和水中的36种典型的微生物只有7种敏感，其他29种微生物对这些畜禽常用抗菌药都有天然的耐药性。环境对药物还有稀释作用。因此，抗菌药残留对环境微生物生态的影响应该很小。低剂量的抗菌药长期排入环境中，会造成敏感菌耐药性的增加。耐药基因不但可以贮存于水环境中，而且可以通过水环境扩展和演化。Wollenberger L等[24]报道畜禽常用抗菌药甲硝唑、喹乙醇、萘啶酸、土霉素、泰牧霉素、泰乐菌素对甲壳细水蚤的作用，发现喹乙醇对甲壳细水蚤的急性毒性最强，对水环境有潜在的不良作用。Strong L等[25]报道了阿维菌素，伊维菌素和美倍霉素在粪便中能保持8周的活性，对草原中的多种昆虫及堆肥周围的多种昆虫都有强大的抑制或杀灭作用。 进入环境中的兽药残留，在多种环境因子的作用下，可产生转移、转化或在动植物中富积。Stumpf M[26]等检测了生活废水灌溉植物之后的流出液中的多种药物残留，各种药物残留的平均浓度范围多在0.1~1mg/L之间，药物随废水通过这些植物之后，其浓度下降了12%~90%，残留的药物继续进入河流，对河流造成污染，河水中药物的平均浓度范围在0.02~0.04mg/L之间，而最大浓度达到0.5mg/L。Coats J R等[27]通过模型生态系统的研究，发现己烯雌酚、氯羟吡啶在环境中降解很慢，但只有己烯雌酚可观察到生物富积现象；吩噻嗪很容易生物降解；而磺胺二甲嘧啶相对较易生物降解，只在一些生物中有低水平蓄积。 3 结 语 随着人们对动物性食品需求量的增加，动物性食品中的兽药残留也越来越成为全社会共同关注的公共卫生问题。兽药残留不但影响着人们的身体健康。而且不利于养殖业的健康发展和走向国际市场。必须在畜牧生产实践中规范用药，同时建立起一套药物残留监控体系，制定违规的相应处罚手段，才能真正有效地控制药物残留的发生。